Los jugadores pueden elegir entre Marko, Tarma, Eri y Fio, con el objetivo de derrotar al Ejército Rebelde de Morden que está planeando un golpe una vez más. Además de los Heavy Machine Guns y Shotguns de los juegos anteriores, se han añadido nuevas armas como las pistolas láser para aún más variaciones de batalla.
La rebelión dirigida por el general Morden para lograr un nuevo régimen mundial es ahora historia antigua, y el orden y la paz ha comenzado a regresar al mundo. Morden, puesto de nuevo en el poder, intenta otro golpe de Estado, pero las fuerzas del Gobierno tenían previsto tal acto y se adelantan al inminente asalto.
Un año después de los eventos de Metal Slug 3 el mundo está nuevamente en pánico por un misterioso pero mortal virus cibernético que destruye a las computadoras de los diferentes gobiernos. Con Tarma y Eri incapaces de ayudar debido a sus propias asignaciones, Marco y Fio son llamados para investigar la situación y son asignados junto con dos nuevos miembros, Nadia y Trevor.
La historia de esta versión gira en torno al equipo de "New Faces" compuesto por Chris, Shermie y Yashiro Nanakase, de los cuales no se sabe nada de ellos hasta el final del torneo, quienes terminan siendo tres de los cuatro reyes celestiales que despertaran a Orochi (además de Goenitz).